Descripción General: Con una superficie de 981.460 hectáreas, unificando la Reserva Provincial y el Parque Nacional.
Tan vasta extensión corresponde a la porción más austral de la Puna, desierto de altura exclusivo de Sudamérica, que posee una flora y una fauna muy particulares. Además, se advierte la numerosa presencia de guanacos, representativos de la fauna provincial. Por su amplia superficie queda comprendida dentro de tres Regiones Naturales: Monte y Cardonales de la Prepuna; Estepas de la Puna y Estepas Altoandinas.

Historia- Antecedentes de su creación: En 1972 el gobierno de la Provincia de San Juan creó la Reserva de San Guillermo, convirtiéndose en una de las mayores áreas protegidas de la Argentina, dado que por su geografía llegó a tener más de un millón de hectáreas de extensión, censándose en ella 7.000 vicuñas junto a 5.000 guanacos.
Este Parque constituye, junto a la vecina Reserva Provincial San Guillermo, la Reserva de la Biósfera San Guillermo, una categoría de manejo internacional administrada por el Proyecto El hombre y la biósfera (cuya sigla en inglés es MAB), de las Naciones Unidas.
Con iniciativa de la Provincia de San Juan y la Fundación Ambientalista Sanjuanina, se desarrolló la propuesta de la realización del Parque Nacional, en el corazón de la Reserva de la Biósfera permitiendo afianzar la conservación de San Guillermo. Donde se consolidará de esta manera la articulación de un área núcleo de máxima protección, el Parque Nacional, con sectores donde se desarrollen actividades vinculadas al uso racional de los recursos naturales, con 147.830 has. de superficie. Dando de esta manera protección a uno de los recursos más invalorables de los Andes Centrales, la mayor concentración de camélidos en estado silvestre, en el sector más Austral de la Puna. Tal es el caso de la vicuña, camélido que en la Argentina sufre una tenaz persecución por la calidad de su lana.
Del suri cordillerano que, en tropillas, recorre toda la zona. Las especies nombradas están consideradas en peligro de extinción, justificando ampliamentre la necesidad de proteger su hábitat.

Fauna: El hecho más destacado es la coexistencia de importantes núcleos poblacionales de dos grandes camélidos: Vicuñas y Guanacos. Los ambientes más utilizados son los llanos, ambas especies tienen adaptaciones particulares para el ambiente superior a los 3.600 m sobre el nivel del mar. Poseen almohadillas en sus patas que disminuyen el efecto erosivo del pisoteo y la conformación de su dentadura les permiten cortar los pastos sin arrancarlos, lo cual posibilita su rebrote.
Otros componentes notables de la fauna son: el suri o ñandú cordillerano (un gran corredor), el zorro colorado junto con el puma (el carnívoro de mayor tamaño) son los principales predadores.
Existen especies exclusivas o endémicas del lugar, como es el caso de dos lagartijas coloridas: una el chelco y la otra denominada cola de piche.
Además la gran variedad de roedores, el chinchillón, la rata chinchilla, el tucu tucu que se refugian dentro del suelo siendo un buen recurso contra las inclemencias del clima.
Las aves son de varias familias diferentes, la mayor parte de hábitos terrícolas y carroñeros como el cóndor andino.

Flora: El factor que limita la vida en general es la falta de agua por largos períodos y las frecuentes e intensas heladas ocasionan en las plantas adaptaciones particulares. Por ejemplo, raíces muy largas, que llegan a más de dos metros de profundidad en le caso de un arbusto bajo como la tolilla. Algunas almacenan agua en sus tejidos como los cactus y también en forma subterránea, en bulbos o tubérculos.
Para reducir la evaporación, la mayoría de las especies leñosas pierden sus hojas, o reducen la superficie de las mismas, hojas pequeñas, enroscadas e incluso transfieren la función de fotosíntesis de las hojas a tejidos externos como sus ramas o tallos. Las adaptaciones que permiten economizar agua, también ayudan a sobrevivir al frío. Pero además para proteger su follaje de los herbívoros, algunas especies se recubren de espinas. Pero solamente el agua, es la que dibuja el ecosistema alto andino, en los llanos, en las quebradas o en las vegas todas se han adaptado para la supervivencia.
Existen especies exclusivas o endémicas del lugar, como es el caso de una margarita, conocida con el nombre científico de Huarpea andina.

Clima: La característica más sobresaliente es la aridez de la zona, con muy baja humedad ambiental, las lluvias son escasas (30 a 100 mm. anuales), torrenciales y concentradas en verano. Otros aspectos importantes son la presencia de vientos fuertes, con ráfagas de hasta 100 km/h. y una gran amplitud térmica, con diferencias de temperatura de 25° entre el día y la noche. Ocasionalmente caen nevadas, de diferente intensidad según la temporada, que en el llano son barridas por las corrientes de aire y tienden a acumularse en las depresiones.

Aspectos Culturales: La región cuenta con manifestaciones importantes de las culturas aborígenes. Se destacan los asentamientos prehispánicos dedicados al aprovechamiento de los camélidos silvestres y el trazado del Camino del Inca, que une una serie de "tambos" o postas.

Modo de Acceso: Por el momento, el área no cuenta con accesos adecuados para automóviles comunes. Existe un camino para vehículos todo terreno que se desvía hacia el sur desde la ruta a Laguna Blanca (La Rioja), y permite llegar al refugio minero La Brea, dentro de la Reserva Provincial San Guillermo, y al Parque Nacional.